全球已知的罕见病有7000余种,占人类疾病数量的10%。80%遗传,90%疾病没有药,50%在儿童期发病,30%的患者死于5岁前。据不完全统计,中国有近2000万的罕见病患者。全国罕见病诊疗协作网办公室副主任,中国医院协会副会长, 中国罕见病联盟执行理事长李林康说“罕见病诊疗医生少,诊断的困难、手段、治疗的缺乏、药品昂贵等等因素,让大部分罕见病患者,可以说在绝望中生活着。”

关注罕见病是一个国家或区域社会文明进步的象征之一。2018年,我国第一批《罕见病目录》正式发布,首批纳入了包括白化病、血友病、成骨不全症、早发性帕金森病、先天性肌无力综合征等在内的121种罕见病。国家对罕见病群体的重视度日益提高,国务院以及国家食药监总局先后发布了罕见病用药特殊审批、专门通道、优先审评、加快上市等的规定和实施措施。去年2月,国家还提出要保障2000多万罕见病患者用药,并决定对21个罕见病药品及4个原料药减征增值税。

8月9日,在高瓴HCare全球健康产业峰会的“孤儿药进入中国市场问题和难点”分论坛上,美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)主席、麻省大学医学院生物医学研究终身讲席教授高光坪,北海康成制药有限公司董事长兼首席执行官薛群,Bridgebio联合创始人兼CEO Neil Kumar,Argenx联合创始人兼CEO Tim Van Hauwermeiren等5位中外罕见病专家及企业家,共同探讨了罕见病的科研创新现状及市场准入等议题。其中,两个外国企业Bridgebio和Argenx均是高瓴已经跟投了好几轮的重点投资企业,代表了高瓴对罕见病领域的高度关注。

多学科会诊模式对罕见病治疗尤为重要

在121种罕见病目录当中,北京协和医院收治的病人涵盖118种,所以协和医院是罕见病病人优势资源最集中的地方。32年来,能够查到信息记录的有17000多罕见病住院病人,其中70%的患者首诊不清楚,在协和医院最终获得明确诊断。

北京协和医院党委书记,心内科主任医师、教授,博士生导师,中国罕见病联盟副会长兼秘书长张抒扬介绍说,在住院过程当中,90%的罕见病患者接受了多科会诊或者联合治疗。多学科会诊的模式对罕见病治疗尤为重要。因为罕见病常常是多系统、多器官的累积,病情变异度高,常常没有一个很成熟的诊断方法。遗传因素又比较多,所以鉴别诊断复杂,多家医院或者多数医生都不具有诊断罕见病的能力,这是罕见病目前在诊疗过程当中的实际问题。

张抒扬认为,通过MDT多名专家集思广益,一站式诊断,有助于疾病的国际化、规范化、标准化诊治,促进提升诊断水平,助力患者治疗,同时也培养和锻炼了团队。远程多地的MDT是未来的发展方向,能够解决比较偏远地方的患者诊治需求。协和在2020年2月29日已成功举办了多家医院参与的罕见病患者多学科会诊。

另外,还有一些前沿的技术,可以辅助罕见病的诊疗。面部识别利用人工智能的手段,通过分析面部特征,尽早发现垂体疾病。罕见病辅助预测系统能在病人在没有明显的表现或者没有明显异常不舒服的时候,发现高危人群,做到更早诊断,有利于对患者的早诊、早治。

86年四代科学家用基因疗法攻克Canavan病

为何要投身到罕见病基因疗法当中,高光坪教授回忆了曾经的经历。

1993年,高光坪发布了Canavan病基因突变的第一篇论文。美国一所儿童医院对他的论文发表举行了庆祝,并邀请了很多的病患和家属来参加。那时他见到了一个有意思的家庭,但是很不幸那家的孩子不久由于 Canavan病去世了。

高光坪回忆称,每当他看到这些病患者的时候,尤其是看到这孩子家长的时候,就可以感受到他们眼中的无助和挫败。从那个时候起,高光坪就就决定用基因的方法来治疗罕见病。大多数罕见病都分布在遗传性疾病当中。

人类的疾病分为两类,一类是获得性疾病,另一类是遗传疾病。针对遗传疾病,基因疗法的策略也分为两类,一类是所谓的体内基因疗法,像AAV疗法,可以直接注入体内,然后实现疗效。目前为止有三个药物已经实现商业化。“由于AAV腺相关病毒能够实现递送的效率,还有能够跟宿主产生免疫反应。其单链DNA可以载有治疗基因,还可以通过循环进行稳定。有了AAV腺相关病毒载体后,人们可以把正常的基因注射进去。 ”

事实上早在1931年,Canavan疾病就被发现。而到1993年高光坪教授的PICD论文发现该疾病是由基因突变导致,花了62年。随后开展基因治疗研究,到2013年第一次证明基因疗法可以治疗,随后又花了四年的时间把基因治疗作了优化,产生了第三代基因治疗产品。2017年通过了FDA的审批,开始做关怀性的基因治疗实验。2018年4月25日注射了一位病人,收到了很好的效果。患者大脑中的NAA标记物降低75%,同时大脑里的水肿明显降低,而且运动功能、脑白质重新长出来,眼睛也恢复视觉,这个过程是四年。高光坪说,“整个过程算下来,相当于用86年的时间,四代科学家的努力,最后达到了人类对Canavan疾病的基因治疗一些显著的初步效果。”

降成本、找患者迫在眉睫

针对罕见病基因疗法已经显示了它的有效性和安全性,但是基因疗法未来的发展方向绝不仅仅是针对罕见病,而是要治疗更多疾病。

北海康成薛群教授表示,基因疗法现在已经商业化,大家都觉得基因疗法非常有效,甚至能够一次性治愈疾病,但是确实也非常昂贵,毕竟现在基因疗法的生产能力还是非常有限的。薛群希望让发展中国家或者说经济不是那么发达国家的患者,能够用上基因疗法产品。

高光坪认为,发展中国家最大的障碍和困难就是要突破生产能力瓶颈。如果能够使得AAV的生产制造发生革命性的变革,就可以量产高质量功能更强的AAV,其价格可能也就相应的降下来。另外对于用基因疗法来治疗罕见病这一点,最大的挑战还在于基因筛查。在发展中国家没有足够的遗传数据来找到相应的遗传病患者。

薛群认为,发达国家在过去二三十年已经出台了一系列系统性的监管政策,用于评估基因疗法的安全性和有效性。现在很多发展中国家由于国家医保承受能力的原因,只能将有限的医保支出聚焦在大众型疾病,例如癌症的治疗。所以全球还需要更多的人来为罕见病的患者奔走疾呼。

Bridgebio是一家专注于遗传疾病药物研发的临床阶段生物医药公司,其联合创始人兼CEO Neil Kumar认为,目前全球的孤儿药研发企业在基因疗法领域之外的竞争不够激烈。大量的资本和研发力量涌入在基因疗法领域,这使得一些像小分子、蛋白质替代等疗法的研究还处在空缺状态。所以Neil 希望,在研究早期的时候,能有更多的企业参与到不同疗法之间的竞争,这样会有更多的疾病有被治疗的希望,在生产成本上,这些治疗方法也应该比基因治疗更有优势。

中国罕见病市场获全球关注

以中国的人口基数来说,中国的罕见病患者数量肯定会高于欧美。李林康认为,国家医保局在全面推进罕见病的医保政策方面这两年下了大的功夫。在去年的中国罕见病大会上,国家医疗保障局副局长李滔指出,对罕见病患者药品以外的其它医疗费用,符合条件的全部入医保的报销范围。可以说,揭示了我们国家医保局对罕见病用药的重视。

对于孤儿药如何能尽快在中国市场落地等问题,Argenx联合创始人兼CEO Tim Van Hauwermeiren表示,孤儿药研发需要政府来建立一个有效的激励环境来促进药品研发,美国40多年前形成了这样的环境,在孤儿药法案方面有很大的进展。在中国,Tim Van也看到来自国家药品管理局的推动,给了创新孤儿药很大的政策支持,同时也有了孤儿药的适应症清单出现,如今中国的孤儿药开发体系正在迅速形成。

Tim Hauwermeiren也认为,中国有很多的罕见病病患,人数肯定比美国和日本还要多,关键是如何找到这些病患。公司希望能够在中国找到合作。他表示“中国的市场变化非常快,任何一家企业必须要足够成熟和明智地应对中国市场的变化。”有同样想法的也包括Neil Kumar。他表示,“在全球推广方面,肯定会根据地域不同,价格会有不同。在中国市场方面,公司希望找到本地的合作伙伴一起制定推广战略。”

北海康成CEO薛群表示,在过去的三年当中,中国的监管政策有很大的改进,目前治疗罕见病的药品也被越来越多的纳入到了药品管理当中。目前中国已经成立了中国罕见病联盟,该联盟旨在将监管者、医院、医疗机构,还有产业界以及政策制定者以及病人等所有利益相关方都纳入进来。

据介绍,中国罕见病联盟由北京协和医院、中国医药创新促进会、中国医院协会、中国研究型医院协会等等联合发起的一个学术平台。现在有会员单位200多个,主要意义在于搭建协作平台,汇集各方力量,也传递好政府的声音,凝聚各方的力量,服务好罕见病患者。李林康认为,联盟的具体职能是推动政策的落地、提升诊疗水平、反映企业的诉求做企业的牵线人、为们的医药企业药物研发方面提供参考。

薛群认为,这个联盟的存在,得以让医生们可以更好的诊断出罕见病,根据病人病情的轻重程度进行分级,以便于找到最合适的医疗机构进行治疗。罕见病联盟的存在,形成了一个真正的分级诊疗,使得医疗机构和药企们能够快速找到合适的患者和孤儿药使用群体。以中国的人口基数,罕见病的病人总数量也相当可观,足以吸引全球孤儿药创新企业的合作目光。

李林康呼吁说“现在与联盟合作的有很多外资企业,希望我们中国的医药企业,也要加入进来,为罕见病的患者,为中国人的生存质量提升,尽一份社会责任。”